Лімфогранульоматоз

Серед усіх гемосарком найбільшу частку, приблизно дві третини, складає лімфогранульоматоз. Решту складають так звані неходжкінські лімфоми. В структурі неходжкінських лімфом більшість представляють лімфосаркоми. Серед жителів України в 1997 р. виявлено 1403 випадка захворювань на лімфогранульоматоз, що склало 18,5% від усіх гемобластозів. Серед усіх злоякісних лімфом ця патологія склала 36,7%. Чоловіки та жінки на лімфогранульоматоз хворіють однаково (49,8% та 50,2%) часто.

Виникає він у людей будь-якого віку, навіть у дітей. Але частіше розвивається у віці 30-50 років. Захворюваність на лімфогранульоматоз деякою мірою залежить від расової приналежності. Так, жителі Японії хворіють рідше, ніж жителі Європи або США. В США рідше всіх хворіють негри, зате частіше особи єврейської національності. В сім'ях, де вже був зареєстрований лімфогранульоматоз, ця патологія зустрічається в декілька разів частіше.

На думку більшості вчених, лімфогранульоматоз - злоякісна пухлина. Для неї характерні дві найбільш фундаментальні властивості злоякісних пухлин - анеуплоїдії та здатність до гетеротрансплантації. Без лікування захворювання веде до загибелі людини через генералізацію та дисемінацію процесу.

Етіологічний фактор лімфогранульоматозу невідомий. Існує вірусна гіпотеза хвороби, згідно якої слабовірулентний вірус проникає через дихальні шляхи, носоглотку або статеві органи в регіонарні лімфатичні вузли. Саме в регіонарних лімфатичних вузлах частіше і виникає первинна пухлина. Сероепідеміологічні дані вказують, що у хворих на лімфогранульоматоз часто виявляється вірус Епштейна-Барра, а в їх сироватці знаходять антитіла до капсидного антигену цього віруса. Високий титр антитіл до даного віруса виявляють і у ближніх родичів хворих. У хворих на лімфогранульоматоз з локалізацією вузлів у пахвинній ділянці спостерігається часта травматизація рук під час ручної праці.

В останні роки вивчається роль генетичного фактора у розвитку лімфогранульоматозу. Так, доказано виникнення захворювання з однотипною картиною у кровних родичів. Встановлено, що у людей з НГіА-антигенами А1, В5, В8, В18 виявляють підвищення відносного ризика виникнення лімфогранульоматозу. До факторів ризику віднесені перенесена тонзілектомія, апендектомія, хронічні вірусні інфекції, інфекційний мононуклеоз, хронічні антигенні впливи (наприклад, пил дерева у працівників деревнообробної промисловості). Має значення і соціальний рівень забезпеченості людей. В бідних державах це захворювання зустрічається частіше, особливо у дітей.

Однією із ранніх ознак лімфогранульоматозу є анергія та зниження числа і активності Т-лімфоцитів, що говорить про враження переважно Т-клітинної зони імунної системи та вилочкової залози, як центрального органу імуногенеза.

Існують три періоди розвитку лімфогранульоматозу: гіперпластичний, гранульоматозний та склеротичний період або утворення рубцьового процесу. Для першого періоду характерні реактивне запалення та гіперплазія лімфоїдно-ретикулярної тканини. В другому періоді відбувається розвиток грануляційної тканини, зменшення лімфоїдної тканини та постаріння загальної структури лімфатичного вузла. Грануляційна тканина утворена скупченням клітин, яке містить нейтрофіли, плазматичні клітини, еозинофіли, лімфоцити, макрофаги. Частина цих клітин має гігантські розміри з 4-6 різно великими гіперхромними ядрами та світлою цитоплазмою і називаються клітинами Березовського-Штернберга. Назва останніх походить від прізвищ авторів, що дослідили та описали їх вперше. В цьому періоді формується гранульома. Саме звідси і походить назва захворювання - наявність гранульоми та стертість нормальної структури.

В третьому періоді процесу спостерігаються неспецифічні зміни, що характеризуються рубцюванням та змор-щенням гранульоми і розвитком сполучної тканини.

Зміни в лімфовузлах є патогномонічною морфологічною ознакою лімфогранулематозу. В залежності від співвідношення видів клітин у гранульомі та ступені розростання сполучної тканини в лімфатичних вузлах виокремлюють чотири гістологічні форми лімфогранульоматозу.

Міжнародна гістологічна класифікація морфологічних варіантів лімфогранульоматозу:

1. Лімфогістіоцитарний (лімфоїдна перевага).

2. Нодулярний склероз.

3. Змішаноклітинний варіант.

4. Ретикулярний варіант і дифузний фіброз.

Лімфоїдно-гістіоцитарна форма лімфогранульоматозу характеризується проліферацією в основному лімфоцитів та частково гістіоцитів. Склеронодулярний варіант характеризується розвитком фіброзних тяжів, що розділяють тканину лімфатичних вузлів на окремі ділянки, в яких зустрічаються нечисельні клітини Березовського-Штернберга. Для змішаного варіанту характерна наявність клітинного поліморфізму (обов'язково з гігантськими клітинами Березовського-Штернберга) в поєднанні з вираженим фіброзом. Ретикулярний варіант характеризується перевагою атипових клітин, в тому числі і клітин Березовського-Штернберга.

Перших два варіанти гістологічної класифікації лімфогранульоматозу характеризуються меншим ступенем злоякісності. Два других, що характеризуються лімфоїдним виснаженням, є більш злоякісними та свідчать про неблагоприємний перебіг захворювання. Характер перебігу захворювання та наслідки лімфогранульоматозу визначаються не тільки гістолгічними його типами, але і реактивністю організму хворого, наявністю ускладнень хвороби та ефективністю проведеної терапії. Значною мірою гістологічна класифікація сприяє вибору адекватної терапії, оцінці розпов-сюдженості процесу і характеристиці прогнозу захворювання. Класифікація лімфогранульоматозу за стадіями (Апп-АгЬог, 1971):

І стадія (локальна форма). Ураження однієї групи лімфатичних вузлів або одного позалімфатичного органа.

II стадія (регіонарна форма). Ураження двох або більше груп лімфатичних вузлів, які розташовані по один бік від діафрагми.

III стадія (генералізована форма). Ураження двох і більше груп лімфатичних вузлів, які розташовані по обидва боки від діафрагми, захоплення у процес селезінки або іншого позалімфатичного органа.

IV стадія (дисемінована форма). Екстранодальна локалізація процесу (печінка, легені, кістки та інші), яка поєднується або не поєднується зі збільшеними лімфатичними вузлами.

В кожній із стадій, згідно класифікації, виділяють дві підстадії, які пов'язані з наявністю або відсутністю клінічних симптомів. Для підстадії "А" характерне збільшення лімфатичних вузлів без наявності клінічних симптомів інтоксикації. Для "Б" підстадії поряд із збільшенням лімфатичних вузлів характерні такі клінічні симптоми: підвищення температури тіла до 38°С протягом трьох днів підряд та більше, профузне нічне потіння, схуднення за три місяці більше ніж на 10% вихідної маси тіла, генералізоване свербіння шкіри, слабкість. Для визначення підстадії "Б" не обов'язкова наявність всіх вищеназваних клінічних ознак інтоксикації. Достатньо і однієї яскраво вираженої ознаки.

Клініка. Починається захворювання поступово та непомітно для хворого. Першим та найбільш характерним симптомом захворювання на лімфогранульоматоз є збільшення лімфатичних вузлів, тобто лімфоаденопатія. На початку захворювання збільшення вузлів спостерігається в одній групі, тобто має локальний характер. В подальшому в процес втягуються сусідні групи вузлів. В цей період вузли збільшені, ущільнені, чіткі, не зв'язані між собою та прилеглими сусідніми тканинами, рухомі та неболючі. На початку захворювання шкіра над вузлами не змінена, і тільки в подальшому розвитку спостерігається деформація ділянки, де локалізується лімфогранульоматоз. До лабораторних ознак інтоксикації відїюсять лімфоцитопенію, збільшення ШОЕ понад ЗО мм/год, зменшення 'вмісту альфа-2 та гамма-глобулінів, С-реактивного білка, фібріногену, сіалових кислот, церулоплазміну. Найбільш важливими симптомами інтоксикації є лихоманка, пітливість та свербіння шкіри.

Найчастіше (у 75-80% хворих) збільшені лімфатичні вузли вперше виявляються на шиї та надключичній областях. На другому місці за частотою локального враження (біля 25% випадків) знаходяться лімфатичні вузли середостіння. З даною локалізацією лімфогранульоматозу хворі можуть довго почувати себе здоровими. Патологічний процес виявляється випадково під час рентгенологічного обстеження грудної клітки або профогляду. В подальшому лімфогранульоматоз може проявитись симптомами компресії збільшеними лімфовузлами стравоходу, верхньої порожнистої вени, дихальних шляхів, нервів тощо.Відносно рідко, лімфогранульоматоз вперше проявляється збільшенням підпахвових або пахових лімфатичних вузлів. Ще рідше захворювання проявляється ізольованим враженням селезінки, шлунка, кишечника, легенів, кісткового мозку та кісток.

Первинне враження лімфатичних вузлів заочеревинного простору (так звана абдомінальна форма лімфогранульоматозу) зустрічається дуже рідко. Частіше воно виявляється поряд із збільшеними лімфатичними вузлами в інших ділянках та просторах. На початку розвитку захворювання невеликі лімфовузли не викликають клінічних проявів. Лише коли вони досягають значних розмірів, з'являються ознаки захворювання у вигляді вздуття живота, почуття важкості, больового синдрому.

По мірі розвитку процесу лімфовузли збільшуються і можуть утворити конгломерати, проте рухомість та неболючість можуть зберігатись. Деструкція та виразкування вузлів спостерігаються дуже рідко. У хворих на лімфогранульоматоз найчастіше вперше з'являються збільшені лімфатичні вузли. Далі захворювання поширюється і вражає внутрішні органи людини: печінку, селезінку, легені, кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт, сечовидільні та статеві органи.

Крім лімфоаденопатії, в числі перших ознак можуть бути і загальні клінічні симптоми. У хворих на лімфогранульоматоз серед загальних симптомів поряд з лімфоаденопатіею, найчастіше спостерігаються слабкість, зниження апетиту, втрата маси тіла, підвищене або різко виражене потіння.

У третини хворих на початку захворювання спостерігається свербіння шкіри, яке постійно посилюється і не знімається рутинними методами. Важливим симптомом захворювання є підвищення температури тіла, яке спочатку буває епізодичним. В подальшому лихоманка приймає хвилеподібний характер і не піддається лікуванню антибактеріальними препаратами, супроводжується підвищеним потінням. Підвищена температура тіла спостерігається приблизно у 60% хворих на лімфогранульоматоз. Іноді хворі скаржаться на біль у суглобах, м'язах, головний біль, серцебиття.

Збільшення селезінки у хворих на лімфогранульоматоз спостерігається завжди, але об'єктивним мануальним обстеженням виявляється її збільшення тільки у третини хворих. Збільшення селезінки пояснюється гепато-лієнальним синдромом, який іноді виникає дуже рано.

У зв'язку з порушенням імунної системи нерідко приєднуються бактеріальні та вірусні інфекції, які викликають пневмонію, захворювання шлунково-кишкового тракту, сечовивідної системи, Herpes zoster та інші.

В термінальній стадії захворювання або коли хворого не лікували, наростають симптоми інтоксикації, порушується функція дихання, серцево-судинної та нервової систем. Нерідко в фіналі лімфогранульоматоз перероджується в саркому, що робить перебіг захворювання дуже важким. Швидко прогресує виснаження, анемія, виникають тромбоцитопенія та кровоточивість, зростає ШОЕ. Лімфатичні вузли ущільнюються, зростаються з шкірою та між собою. У зв'язку з блокадою лімфовідтоку нерідко виникають компресійні синдроми (набряки ніг, стискання нервових стовбурів, бронхів, артерій, вен, трансудативний плеврит тощо.)

Найбільш важко протікає абдомінальна форма лімфогранульоматозу. При цій локалізації відмічається велика лихоманка, зливне потіння, біль в животі, лейкопенія, легкий зсув формули крові вліво, висока ШОЕ. Враження печінки в усіх випадках є прогностичне небезпечним фактором.

Прогноз кращий у хворих з лімфогранульоматозом, якщо ШОЕ в межах норми або незначно підвищена, і рівень лімфоцитів знаходиться на рівні 1500 в 1 мкл.

Діагностика. Для лімфогранульоматозу характерні певні клінічні симптоми, а також гематологічні зміни. Усе це дає можливість поставити діагноз або запідозрити з великою долею ймовірності. Проте для визначення остаточного діагнозу необхідно провести допоміжні та спеціальні методи обстеження.

Перш за все необхідно провести загальний аналіз крові, який характеризується нейтрофільним лейкоцитозом в межах 10-20 тисяч в 1 мкл з помірним паличкоядерним зсувом, відносною або абсолютною лімфопенією (800-1000 в 1 мкл або 5-15%), прискореною ШОЕ до 30-40 мл на год. Нерідко спостерігаються помірна нормохромна анемія та еозінофілія (8-15%). Якщо захворювання прогресує, усі названі показники погіршуються. Наростають анемія, нейтрофільоз, тромбоцитопенія, ШОЕ, наступає кровоточивість.

Для уточнення наявності злоякісного утворення доцільно провести термографію в зоні збільшених лімфовузлів, а також радіонуклідну лімфографію.

Морфологічне підтвердження діагнозу ми отримуємо пункційною біопсією з подальшим цитологічним дослідженням. При цьому з високим ступенем точності визначається наявність лімфогранульоматозу.

Та найбільш точне і повне встановлення діагнозу досягаються інцизійною біопсією підозрілого підшкірного лімфатичного вузла та його гістологічним дослідженням. Якщо існує можливість, то бажано брати не пахові лімфовузли. Патоморфолог під час обстеженням повинен визначити гістологічну форму лімфогранульоматозу. При всіх формах захворювання, крім лімфоцитарної переваги, необхідно також виявити синцитіальні варіанти цих форм.

Складніше з діагностикою лімфогранульоматозу середостіння та черевної порожнини. Особливо важко встановити лімфогранульоматоз піддіафрагмального простору, який є найскладнішим та найнебезпечнішим. Лімфогранульоматоз середостіння діагностується проведенням рентгенологічного обстеження грудної клітини, комп'ютерною томографією, ультразвуковим дослідженням та скануванням вузлів середостіння. На рентгенограмах грудної клітки у хворих на лімфогранульоматоз середостіння розширюється у верхньому та середньому відділах, приймає поліциклічні контури, а на бокових рентгенограмах передньоверхня частина простору заповнюється тінню вражених лімфовузлів.

Для оцінки стану лімфатичних вузлів піддіафрагмального та заочеревинного просторів використовують комп'ютерну томографію, радіонуклідну лімфографію, ультразвукове дослідження. Можливе проведення лапароскопії з прицільною біопсією.

Диференціювати хворобу Ходжкіна необхідно з захворюваннями, які супроводжуються збільшенням лімфовузлів. А до таких відносяться метастази раку інших локалізацій, інфекційний мононуклеоз, хронічний лейкоз, туберкульозний лімфаденіт, лімфосаркома, саркоїдоз Бека.

Лікування лімфогранульоматозу розроблено непогано і його проведення на сучасному рівні дає нерідко хороші результати. Успіх в лікуванні залежить від стадії розвитку процесу, підстадії, морфологічного варіанту, ступеню злоякісності, підбору ефективного лікування.

Використовують променеву терапію та медикаментозне лікування хіміопрепаратами. Найбільш ефективним е комбіноване хіміопроменеве лікування.

Променева терапія проводиться за радикальною програмою. Разова добова доза складає 2,0-2,5 Гр і виконується 5 раз на тиждень. На курс лікування сумарна доза на ділянки ураження повинна складати 40-50 Гр. При цьому опромінюються зони локалізації вражених лімфатичних вузлів та ділянки розташування сусідніх лімфовузлів, де ймовірно існування вогнища патологічного процесу. На ділянки можливого метастазування підводять сумарну дозу 35-40 Гр. Для опромінення окремих варіантів розташування вражених вузлів (середостінні, шийні, піддіафранмальні, тощо) розроблені спеціальні методики підведення променів. Під час опромінення окремих ділянок важливо захистити ті здорові зони, що найбільш вражаються променями. Променева терапія призначається хворим на лімфогранульоматоз з І та ІГ'А" стадіями. При III та IV стадіях використання променевої терапії ускладнюється через розповсюдженість процесу. Протипоказанням до променевої терапії може бути також інтоксикація, тобто "Б" підстадія. Але останнім часом розроблені методики променевої терапії хворим з розповсюдженими формами та наявністю інтоксикаційних ускладнень, які проводяться після або на фоні супортивного лікування. Для проведення променевої терапії все частіше використовують сучасні високоефективні енергетичні установки.

Медикаментозна терапія лімфогранульоматозу досягла значних успіхів і може використовуватись як самостійний високоефективний метод. Високу ефективність має хіміотерапія за програмою МОРР. В програму входять мустарген (ембіхин), онковін (вінкристин), прокарбазин (натулан) та преднізолон. Аналогічною програмою є схема СОРР, в якій мустарген замінений на пиклофосфан. Лікування за програмою МОРР проводиться двотижневими курсами. Останні повторюють через 3-4 тижні після відновлення кількості лейкоцитів та тромбоцитів. Кількість курсів не менше 6.

На початку 70-х років Лаппі Вопагіоппа (Міланський онкологічний інститут) запропонував більш ефективну програму АВУТ), що включає адріабластин (доксорубіцин), блеоміцин, вінбластин, ДТІК. Дана програма має низьку токсичність, та її використання доцільно, коли схема МОРР має низьку ефективність.

В 1997 році німецькими онкологами створена програма під назвою ВЕАСООР. Вона ефективна навіть у хворих з запущеною формою хвороби Ходжкіна.

Лікування лімфогранульоматозу може бути ефективним за умови проведення комбінованої хіміопроменевої терапії. Найбільш ефективними комбінаціями вважаються підібрані в залежності від стадії та морфологічної структури і можуть проводитись такі програми: радикальна комбінована хіміо-променева терапія, комбінована хіміо-променева терапія з опроміненням лише зон ураження; проведення тільки променевої терапії без ПХТ, проведення операції (видалення пухлин середостіння) з перед або післяопераційним опроміненням. Внаслідок проведеного лікування можна досягнути навіть при IV стадії тривалих ремісій. А при наявності І-ІІ стадій спостерігається одужання хворих у 100 % випадків.